A introdução da clorpromazina em meados da década de 1950, que representava uma nova classe de medicamentos antipsicóticos, marcou um grande avanço no tratamento psiquiátrico. Nomeados “neurolépticos” — do grego neurônio (nervo) e lepsis (apreender) — esses compostos foram descobertos incidentalmente como parte de uma busca por adjuvantes para anestésicos gerais e analgésicos.
Os medicamentos neurolépticos bloqueiam ou alteram a dopamina do sistema nervoso central e se tornaram uma forma principal de tratamento para psicose e, em particular, para esquizofrenia. Os medicamentos com propriedades bloqueadoras de dopamina também são usados para transtornos associados ao delírio e para transtorno de ansiedade, síndrome de Tourette, e disfunção neurogastrointestinal .
No início do desenvolvimento desses agentes, descobriu-se que o haloperidol causava não apenas distúrbios motores hipocinéticos e hipercinéticos, mas também uma síndrome potencialmente fatal de rigidez muscular e hipertermia, que ficou conhecida como síndrome maligna dos neurolépticos. O psiquiatra Jean Delay, que estava estudando o haloperidol para a Janssen Pharmaceuticals, relatou que o medicamento estava associado a um risco de dérèglements végétatifs (distúrbio vegetativo ou disfunção do sistema nervoso autônomo).
Agentes antipsicóticos de alta potência, de primeira geração (típicos), como haloperidol, flufenazina e pimozida, têm sido mais frequentemente implicados em casos de síndrome neuroléptica maligna, mas esses agentes ainda são usados, em parte porque são eficazes e menos caros do que os medicamentos antipsicóticos mais novos.
Em um relatório baseado em um banco de dados australiano de reações adversas a medicamentos, a síndrome ocorreu com medicamentos de primeira e segunda geração (atípicos), e os medicamentos de segunda geração foram associados a uma baixa incidência do transtorno. Além disso, os pacientes apresentaram menos rigidez quando a síndrome foi associada à clozapina do que quando associada a outros agentes. Houve uma sensação clínica de que a síndrome foi menos comum e menos grave com agentes de segunda geração do que com agentes de primeira geração.
Outros medicamentos que bloqueiam a dopamina, como metoclopramida, droperidol, proclorperazina e agentes depletores de dopamina, como tetrabenazina, também foram implicados, mas são aparentemente menos propensos a causar síndrome neuroléptica maligna.
Síndrome de parkinsonismo-hiperpirexia, um distúrbio raro que se assemelha à síndrome neuroléptica maligna, foi relatado como se desenvolvendo após a retirada rápida de agentes dopaminérgicos usados para tratar a doença de Parkinson, e a estimulação do núcleo subtalâmico para o tratamento da doença de Parkinson após a retirada da levodopa foi raramente associada à síndrome neuroléptica maligna. Além disso, a estimulação cerebral profunda pode mascarar a rigidez muscular nessas circunstâncias, obscurecendo a síndrome.
Como os medicamentos antipsicóticos são amplamente usados como parte das práticas de atendimento hospitalar e ambulatorial, clínicos em muitas especialidades além da psiquiatria, incluindo médicos de família, médicos de departamento de emergência, anestesiologistas, intensivistas, técnicos de emergência médica e equipe em casas de repouso, podem encontrar síndrome neuroléptica maligna. Esse transtorno foi revisado no Journal em 1985. A revisão atual aborda o gerenciamento contemporâneo, com ênfase no tratamento em ambientes de cuidados intensivos.
Epidemiologia da Síndrome Neuroléptica Maligna
Em vários relatórios, a síndrome neuroléptica maligna se desenvolve em cerca de 0,02 a 3% dos pacientes expostos a um medicamento implicado, dependendo da população estudada, do agente, da duração do uso e da maneira de obter e classificar eventos adversos.2 A mortalidade por síndrome neuroléptica maligna foi menor com agentes antipsicóticos atípicos do que com agentes mais antigos em um estudo japonês e no estudo australiano mencionado anteriormente, mas essa diferença pode ter sido devido a melhorias no atendimento entre a época do tratamento com medicamentos típicos e a do tratamento com medicamentos atípicos.
Fatores de risco para síndrome neuroléptica maligna, que foram relatados em estudos envolvendo alguns pacientes cada, incluem desidratação, uso de múltiplos agentes antipsicóticos, doses altas e crescentes de medicamentos, um episódio anterior da síndrome e uma via intramuscular de injeção, mas a infrequência do transtorno impede associações definitivas.
No entanto, o uso de um único medicamento oral em uma dose padrão tem sido envolvido em muitos casos de síndrome neuroléptica maligna. Pode haver uma propensão para que os sinais da síndrome ocorram em pacientes com encefalite anti- receptor N -metil- d -aspartato que são tratados com um medicamento bloqueador de dopamina; tal “intolerância neuroléptica” (e vários casos prováveis de síndrome neuroléptica maligna evidente) foi relatada em 47% dos pacientes em um estudo. No entanto, continua sendo um desafio para os clínicos diferenciar os efeitos colaterais neurolépticos de algumas das manifestações desta encefalite autoimune.
Pontos-chave
A síndrome neuroléptica maligna é caracterizada por febre, rigidez muscular e disautonomia após exposição a agentes bloqueadores de dopamina, especialmente medicamentos antipsicóticos.
Os critérios clínicos para diagnóstico variam e podem incluir alteração do nível de consciência, mas a síndrome é uma complicação rara e imprevisível dos medicamentos antipsicóticos.
A síndrome neuroléptica maligna pode levar a complicações médicas graves, que os médicos podem prever.
O tratamento, que é empírico, inclui relaxantes musculares e monitoramento rigoroso, geralmente em uma unidade de terapia intensiva.
Há um baixo risco de recorrência após a reexposição, mas ainda há algum risco.
Polimorfismos genéticos de enzimas metabolizadoras de fármacos, transportadores de fármacos e moléculas alvo de fármacos podem afetar as respostas aos fármacos e aumentar o risco de síndrome neuroléptica maligna, mas essas descobertas genéticas foram estudadas apenas em populações pequenas e predominantemente japonesas.
Variantes do gene que codifica o citocromo P-450 2D6 ( CYP2D6 ) que causam metabolismo hepático mais lento desses fármacos, por exemplo, aparentemente não conferem um risco aumentado de síndrome neuroléptica maligna. Um estudo mostrou uma super-representação do alelo A1 do gene que codifica o receptor de dopamina D2 ( DRD2 ) em pacientes com síndrome neuroléptica maligna.
No entanto, estudos de DRD2 , genes do receptor de serotonina HTR1A e HTR2A (que codificam os receptores de hidroxitriptamina 1A e 2A) e o gene que codifica o receptor de rianodina 1 ( RYR1 , implicado na suscetibilidade à hipertermia maligna, conforme discutido abaixo) não mostraram nenhuma diferença na incidência de síndrome neuroléptica maligna entre pacientes com essas características genéticas e controles.
Vários polimorfismos em CYP1A2 , CYP2D6 , CYP3A4 , CYP3A5 e ABCB1 (codificando o membro 1 da subfamília B do cassete de ligação ao ATP) e sua influência na farmacocinética e nos níveis plasmáticos de olanzapina, clozapina, aripiprazol, risperidona e quetiapina foram descritos, mas nenhum desses polimorfismos foi claramente associado à síndrome neuroléptica maligna.
Um relato de caso descreveu um paciente com esquizofrenia tratado com risperidona que tinha uma forma “atípica” de síndrome neuroléptica maligna, sem rigidez. O paciente tinha variantes de ambos os alelos de CYP2D6 . O tratamento subsequente com olanzapina, que não é metabolizada principalmente pelo CYP2D6, não teve efeitos adversos.
Síndrome Clínica
O Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais , quinta edição, os critérios para o diagnóstico da síndrome neuroléptica maligna incluem exposição a um medicamento bloqueador de dopamina, rigidez muscular grave, febre e pelo menos duas das seguintes características: diaforese, disfagia, tremor, incontinência, nível alterado de consciência, mutismo, taquicardia, pressão arterial elevada ou lábil, leucocitose ou nível elevado de creatina quinase sérica.
Na prática, a síndrome é mais fácil de identificar do que esta lista de itens sugere. O histórico, a lista de medicamentos e o contexto geralmente tornam aparente que o paciente foi exposto a um medicamento implicado na síndrome neuroléptica maligna, mas isso nem sempre é evidente, particularmente com medicamentos que não são usados principalmente para o tratamento de psicose ou delírio.
A apresentação típica da síndrome neuroléptica maligna é disautonomia, particularmente taquicardia e pressão arterial hipertensiva ou hipotensiva rapidamente flutuante; elevação da temperatura para 40 °C ou mais; delírio que na forma grave é catatonia; e aumento do tônus muscular. Alterações na pressão arterial e hipertonicidade muscular são geralmente os primeiros sinais do distúrbio, embora alguns relatos tenham enfatizado características comportamentais precoces.
A rigidez muscular foi descrita de várias maneiras, mas é essencialmente um sinal extrapiramidal de "tubo de chumbo" que é percebido pelo examinador como resistência uniforme ao movimento através de uma amplitude de movimento passivo de um membro e que pode ser hapticamente diferenciado de espasticidade, distonia e espasmo. Um fenômeno de roda dentada pode interromper a rigidez, como acontece na doença de Parkinson, mas não está claro se isso é um efeito parkinsoniano do medicamento causador ou uma característica essencial da rigidez que caracteriza a síndrome neuroléptica maligna. Conforme mencionado, na revisão australiana e em outras séries, a rigidez foi menos proeminente com medicamentos de segunda geração do que com medicamentos de primeira geração.
A rigidez intensa pode resultar em rabdomiólise, níveis séricos de creatina quinase muito elevados e insuficiência renal. Leucocitose é comum. A rigidez grave em distúrbios extrapiramidais, como a doença de Parkinson, raramente causa esse grau de dano muscular, presumivelmente porque a rigidez nesses distúrbios é mais branda do que a rigidez na síndrome neuroléptica maligna e possivelmente porque não está associada à hipertermia.
O intervalo mediano entre a exposição ao medicamento e o aparecimento dos sintomas em uma coleção de casos publicados foi de 4 dias, e a duração mediana da doença foi de 9 dias, mas alguns casos ocorreram dentro de um dia após a exposição ao medicamento, e outros ocorreram mais de 30 dias depois. A maioria dos pacientes naquela série de casos foi exposta a um único medicamento. A síndrome inteira, ou qualquer um de seus componentes, persiste por vários dias ou mais e normalmente atinge o pico de intensidade no segundo ou terceiro dia após o início.
Os clínicos encontram a síndrome neuroléptica maligna com muito menos frequência do que o parkinsonismo induzido por neurolépticos. Foi estimado que características parkinsonianas com rigidez ou distonia se desenvolvem em 30% dos pacientes expostos a agentes antipsicóticos, e esses achados podem ser confundidos com a síndrome neuroléptica maligna incipiente.
Patogênese
A base biológica da síndrome neuroléptica maligna não é conhecida, mas os agentes antipsicóticos neurolépticos bloqueiam os receptores de dopamina D2, uma família de receptores acoplados à proteína G que se ligam à dopamina extracelular, e esse bloqueio está inferencialmente implicado no transtorno.
Esses receptores são inibitórios e presume-se que sejam os principais alvos terapêuticos dos medicamentos neurolépticos usados para o tratamento da esquizofrenia e outros transtornos neuropsiquiátricos. O receptor de dopamina D4 também foi associado aos efeitos dessa classe de medicamentos, mas é incerto se outros agentes neurolépticos além dos agentes antipsicóticos atípicos têm como alvo esse receptor em qualquer grau.
Registros de neurônios dopaminérgicos nos cérebros de ratos mostraram que várias semanas de tratamento com haloperidol levaram à inativação do disparo dos neurônios, um efeito conhecido como bloqueio de despolarização. O bloqueio despolarizante repetido das vias da dopamina induzido por medicamentos antipsicóticos foi associado a um aumento na eficácia clínica do medicamento, e o bloqueio despolarizante do sistema nigroestriatal foi associado a efeitos colaterais extrapiramidais. Essas descobertas parecem ter alguma relação com a síndrome neuroléptica maligna, mas não foram amplamente exploradas.
Outra hipótese, baseada em estudos do início da década de 1990, presume que os sintomas autonômicos na síndrome neuroléptica maligna são devidos à hiperatividade do sistema simpatoadrenérgico, o que leva ao aumento das concentrações de íons de cálcio intracelular nos músculos e contribui para o aumento do tônus muscular. De acordo com essa hipótese, o bloqueio dos receptores de dopamina no hipotálamo causa dissipação de calor prejudicada, e o bloqueio dos receptores de dopamina no núcleo caudado, putâmen e estriado ventral causa rigidez muscular.
O excesso de produção de calor em associação com a diminuição da dissipação de calor resulta em hipertermia, um sinal principal da síndrome. 26 Nesse modelo, as mudanças no estado mental supostamente resultam da depleção de dopamina nas vias mesencéfalo-córtex-sistema límbico.
Não há evidências de um defeito primário do músculo esquelético ou de um efeito tóxico direto de drogas bloqueadoras de dopamina no músculo esquelético. No entanto, um modelo animal mostrou que o aumento da temperatura ambiente após a administração intramuscular de haloperidol aumentou a atividade eletromiográfica (interpretada como rigidez) e elevou os níveis séricos de creatina quinase, o que poderia ser mitigado com dantroleno.
Outras Síndromes de Hipertermia Aguda e Rigidez
Distinguir a síndrome neuroléptica maligna de outros estados de rigidez e hipertermia pode ser difícil, mas o contexto em que cada distúrbio ocorre geralmente direciona a atenção para o diagnóstico apropriado ( Tabela 1 ). A hipertermia maligna de agentes anestésicos compartilha características da síndrome neuroléptica maligna — temperatura elevada e rigidez muscular — mas os contextos dos dois distúrbios e o momento em relação à exposição ao medicamento diferem. No entanto, se os agentes neurolépticos foram usados para indução de anestesia ou foram introduzidos recentemente como tratamento para um distúrbio psiquiátrico ou outro, a distinção pode ser desafiadora. Insolação, síndromes de abstinência e intoxicação aguda com drogas recreativas de abuso, como anfetaminas, cocaína, MDMA (3,4-metilenodioximetanfetamina) e fenciclidina, imitam superficialmente a síndrome neuroléptica maligna. A interrupção abrupta de relaxantes musculares, como o baclofeno, pode causar rigidez muscular e alterações mentais que simulam características da síndrome neuroléptica maligna.
Tabela 1
Transtornos que simulam a síndrome neuroléptica maligna (SNM).
Com relação ao diagnóstico diferencial da síndrome neuroléptica maligna, os exercícios pedagógicos enfatizam a consideração da síndrome serotoninérgica aguda, uma vez que ela pode causar disautonomia aguda, mas hiperreflexia, clônus, mioclonia e tremores, que caracterizam a síndrome serotoninérgica, não são componentes da síndrome neuroléptica maligna.
A saliência muscular na síndrome serotoninérgica está mais próxima da espasticidade do que da rigidez do tubo de chumbo da síndrome neuroléptica maligna, e a hiperreflexia é característica da síndrome serotoninérgica, em contraste com os reflexos tendinosos diminuídos ou normais na síndrome neuroléptica maligna. Outra característica distintiva do toxidrome serotoninérgico é a mioclonia das pernas, que pode se espalhar para o tórax, abdômen e braços e pode até envolver a motilidade ocular, conforme resumido em uma revisão no Journal .
A sialorreia ocorre em ambas as síndromes. Curiosamente, a metoclopramida, que pode causar a síndrome neuroléptica maligna, também pode exacerbar a síndrome serotoninérgica. A presença simultânea das duas síndromes foi descrita em relatos de casos, com o medicamento implicado (por exemplo, tefludazina) tendo atividade antidopaminérgica e serotoninérgica.
Catatonia extrema, a chamada catatonia letal, pode imitar a síndrome neuroléptica maligna, particularmente quando encontrada no departamento de emergência na ausência de histórico médico recente, e pode causar confusão diagnóstica porque está associada a um nível elevado de creatina quinase sérica, conforme observado em uma revisão sobre catatonia no Journal . A distinção entre esses distúrbios fica turva quando a síndrome neuroléptica maligna causa um estado semelhante à catatonia. Características como estereotipia, cataplexia e maneirismos ajudam a diferenciar a catatonia da síndrome neuroléptica maligna.
Finalmente, a síndrome neuroléptica maligna foi invocada como causa de febre de origem desconhecida, 30 dado que a leucocitose é uma característica de ambas. Assim, a síndrome neuroléptica maligna pode ser confundida com infecção, mas a distinção deve ser direta porque febre e infecção, isoladamente, não são semelhantes à síndrome neuroléptica maligna.
Tratamento da síndrome neuroléptica maligna
O tratamento da síndrome neuroléptica maligna, assim como o tratamento de qualquer outra doença crítica, requer atenção clínica rigorosa e foco nos fatores de risco para complicações e morte. Além da retirada do agente ofensivo quando possível, o tratamento envolve uma abordagem em camadas para as principais características da síndrome: instabilidade da pressão arterial, hipertermia e rabdomiólise por rigidez grave e o potencial para comprometimento respiratório.
Dados de ensaios prospectivos das intervenções atualmente usadas estão faltando, e pode haver várias abordagens eficazes.
Uma abordagem sugerida para o gerenciamento de cuidados críticos é mostrada na Figura 1. Os pacientes podem apresentar desconforto respiratório agudo devido à rigidez dos músculos das vias aéreas superiores, musculatura respiratória e diafragma. Além disso, os pacientes podem aspirar secreções ou conteúdo gástrico devido a uma tosse ineficaz. A intubação e a ventilação mecânica são então necessárias. Pode haver sialorréia acentuada, que pode ser controlada com agentes mucolíticos ou um agente anticolinérgico, como o glicopirrolato. 32
Figura 1
Manejo da Síndrome Neuroléptica Maligna na Unidade de Terapia Intensiva.
A maioria dos pacientes tem taquicardia com pressão arterial flutuante, o que pode ser um evento adverso aceitável em pessoas mais jovens, mas pode induzir isquemia de demanda (infarto do miocárdio tipo 2) e aumento dos níveis de troponina sérica em pacientes com doença arterial coronária. Não se sabe se os agentes neurolépticos podem danificar diretamente o músculo cardíaco.
Os pacientes podem ficar estuporosos e mudos ou ficar agitados e delirantes, características clínicas que podem ser controladas com dexmedetomidina, um agonista α 2 -adrenérgico seletivo de curta ação com efeitos sedativos-hipnóticos e ansiolíticos, a fim de evitar a reintrodução de um agente antipsicótico.
Casos graves de síndrome neuroléptica maligna causam hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia e hipernatremia, hipercalemia e acidose metabólica, todas as quais requerem correção. Níveis anormais de lactato desidrogenase sérica, fosfatase alcalina e aminotransferase hepática são comuns, mas transitórios. A maioria dos pacientes com febre fica desidratada, e a rigidez destrói os músculos, permitindo que os níveis de creatina quinase sérica aumentem para 10.000 U por litro ou mais, geralmente dias após o início da doença. Em contraste, valores normais podem estar presentes no início e dar falsa garantia de que a condição não é séria.
Quantidades substanciais de fluidos intravenosos podem ser necessárias para manter a euvolemia e controlar a rabdomiólise, com uma meta de produção de urina de aproximadamente 200 a 300 ml por hora. A diálise pode ser considerada para pacientes com hipercalemia grave, hipocalcemia, azotemia ou sobrecarga de volume devido ao tratamento. A hipocalcemia, uma complicação comum da rabdomiólise, resulta da entrada de cálcio em células musculares danificadas e da precipitação de fosfato de cálcio dentro do músculo necrótico.
Em casos excepcionais, a rabdomiólise local grave causa síndrome compartimental, que é tratada com fasciotomia. A hipertermia é tratada com um agente antipirético, como paracetamol oral, na dose sugerida de 1000 mg a cada 6 horas, e resfriamento evaporativo com névoas e ventiladores ou, mais eficientemente, com termorregulação de superfície. Em casos graves, temperatura elevada, taquicardia e instabilidade grave da pressão arterial foram tratadas com clonidina, um agonista dos receptores α 1 -adrenérgicos ou bloqueadores dos canais de cálcio, como clevidipina ou nicardipina.
A rigidez é monitorada por exame clínico. Lorazepam causa relaxamento muscular em casos leves. No entanto, se os sinais musculares da síndrome neuroléptica maligna persistirem ou piorarem, o dantroleno, um relaxante músculo-esquelético de ação direta que inibe a liberação de cálcio no retículo sarcoplasmático, pode ser administrado. Ao reduzir a rigidez e por meio de efeitos ostensivos nas áreas termorreguladoras centrais, o dantroleno atenua a hipertermia e reduz os níveis elevados de creatina quinase sérica. 36 Há risco de efeitos hepatotóxicos com altas doses do medicamento, e a função hepática é geralmente monitorada. Bromocriptina ou amantadina foram sugeridas como um agente alternativo; ambas são agonistas da dopamina que deslocam antagonistas da dopamina antipsicóticos e estão associadas a poucos efeitos colaterais de curto prazo.
Essas intervenções dopaminérgicas específicas são geralmente justificadas quando a temperatura central atinge 38 a 40 °C e a rigidez é moderada ou grave, marcada por uma transição de rigidez palpavelmente leve com engrenamento para rigidez sustentada. Em casos de risco de vida, a terapia eletroconvulsiva (ECT) foi relatada como rapidamente eficaz, mas foi reservada para pacientes que não têm resposta a outros tratamentos. O mecanismo subjacente ao efeito da ECT na síndrome neuroléptica maligna não é conhecido, o que também é verdadeiro para o efeito da ECT na depressão e na catatonia.
A duração apropriada de cada uma dessas intervenções e como calibrá-las ou descontinuá-las não foram estabelecidas, e as práticas variam entre as unidades de terapia intensiva; a intervenção farmacêutica foi continuada por dias em algumas unidades e por semanas em outras, particularmente se o medicamento ofensivo tiver uma longa duração de ação. Os princípios gerais de cuidados intensivos são seguidos, incluindo profilaxia de úlcera de estresse em pacientes submetidos à ventilação mecânica e profilaxia para trombose venosa profunda com heparina subcutânea ou enoxaparina.
Após o agente (ou agentes) ofensivo ser descontinuado, ele normalmente não é reintroduzido. Isso pode dificultar o controle do transtorno subjacente para o qual o agente foi usado. Outros agentes psicotrópicos, como lítio, terapia anticolinérgica e agentes serotoninérgicos, também são geralmente retidos, se possível, para evitar a ocorrência de sinais que confundem a avaliação dos sinais da síndrome neuroléptica maligna.
A remoção imediata dos efeitos do medicamento antipsicótico não é possível no caso de agentes injetáveis de ação prolongada devido à sua liberação prolongada. Para alguns medicamentos antipsicóticos, um intervalo de até 60 dias é necessário para que os níveis sanguíneos do medicamento se tornem indetectáveis. No caso de medicamentos antipsicóticos orais de ação mais curta, a redução espontânea para níveis séricos baixos geralmente ocorre dentro de 3 a 5 dias.
Woodbury e Woodbury criaram um sistema de três estágios para classificar a gravidade da síndrome neuroléptica maligna, com foco na catatonia em adolescentes. 41 Esse sistema de classificação é frequentemente mencionado na literatura e aplicado a pacientes adultos. O estágio grave inclui rigidez acentuada, catatonia ou confusão, temperatura de 40 °C ou mais e frequência cardíaca de 120 batimentos por minuto ou mais. Faltam diretrizes de tratamento uniformemente aceitas de sociedades acadêmicas, mas a Malignant Hyperthermia Association of the United States oferece assistência com questões relacionadas ao tratamento ( https://my.mhaus.org/page/contactmhaus ).
Resultado
Os tempos de recuperação variam, mas geralmente variam de 7 a 11 dias e podem ser aproximadamente previstos a partir da meia-vida do medicamento neuroléptico implicado. 42,43 Os efeitos relativos de diferentes tratamentos no resultado foram estimados comparando a quantidade de tempo necessária para a recuperação completa — por exemplo, uma média de 15 dias com cuidados de suporte em comparação com 9 dias com dantroleno e 10 dias com bromocriptina. Em uma análise de caso-controle baseada em relatórios publicados, a mortalidade pareceu ser menor entre os pacientes tratados com medicamentos dopaminérgicos do que entre aqueles que não foram tratados com esses agentes.
Casos raros em que a síndrome persiste por meses, com catatonia residual e sinais motores, foram relatados. A mortalidade, que no passado variou de 20 a 30%, variou de 4,7% em 30 dias a 9,9% em 90 dias e até 15,1% em 1 ano em estudos mais recentes, o que sugere que há complicações tardias que podem ser fatais, 44 como pneumonia por aspiração ou insuficiência renal. Um período prolongado de recuperação aumenta o risco de pneumonia e sepse associadas ao ventilador.
No entanto, o paciente pode ser retirado do ventilador se a mecânica pulmonar tiver retornado a níveis seguros, a carga de secreção tiver sido reduzida e a rigidez axial que impede a respiração tiver diminuído. Rabdomiólise e lesão renal aguda ocorreram em até 30% dos casos em uma amostra nacional de pacientes internados com diagnóstico não investigado de síndrome neuroléptica maligna.
Insuficiência respiratória aguda, sepse e insuficiência cardíaca congestiva coexistente não foram (surpreendentemente) considerados preditores independentes de morte, mas são, no entanto, fatores de risco potencialmente modificáveis para um resultado ruim.
A retomada do tratamento com medicamentos antipsicóticos pode hipoteticamente resultar em uma recorrência da síndrome neuroléptica maligna, supostamente até 2 anos após a primeira exposição.
No entanto, uma condição psiquiátrica subjacente pode necessitar de tratamento, e alguns grupos de especialistas sugeriram esperar aproximadamente 2 semanas ou mais antes de retomar a terapia se quaisquer características da síndrome neuroléptica maligna persistirem e, então, instituir o tratamento com agentes de baixa potência.
Outra sugestão para prevenir uma recorrência é administrar doses iniciais baixas de medicamentos antipsicóticos, com ajuste ascendente lento. Mudar para agentes neurolépticos atípicos, incluindo clozapina, pode não necessariamente prevenir uma recorrência da síndrome neuroléptica maligna, mas pode estar associado a um baixo risco de uma recorrência grave ou fatal. Apesar do risco aparente de reintroduzir agentes antipsicóticos, em um estudo nacional, apenas 5 de 119 pacientes com esquizofrenia que passaram por um novo desafio com esses medicamentos tiveram uma recorrência; no entanto, um baixo nível de risco permanece.
Em uma revisão sistemática abordando os riscos do tratamento com clozapina para vários distúrbios, um novo desafio foi bem-sucedido em todos os 7 pacientes com síndrome neuroléptica maligna associada à clozapina, mas não preveniu a recorrência de agranulocitose ou miocardite atribuída ao medicamento. É aconselhável listar a síndrome neuroléptica maligna como uma reação adversa grave ao medicamento no prontuário médico do paciente.
Conclusões
A síndrome neuroléptica maligna é uma síndrome distinta e alarmante que ocorre em algumas pessoas que foram expostas a agentes bloqueadores de dopamina, particularmente (mas não exclusivamente) medicamentos antipsicóticos. Não está claro quais características clínicas têm o maior peso para o diagnóstico da síndrome e se a entidade é subdiagnosticada ou superdiagnosticada.
As causas da maioria das características da síndrome não são compreendidas, e a probabilidade aparentemente baixa de recaída com a reexposição argumenta contra uma explicação simples. O tratamento intensivo é direcionado às características cardinais de febre, disautonomia e rigidez muscular e é suplementado com medicamentos que aumentam a atividade da dopamina ou com ECT.
Os tratamentos têm sido de suporte e empíricos. A prevalência de variantes genômicas, o risco de ocorrência e recorrência do transtorno e o gerenciamento de tratamento intensivo exigem mais estudos em diversas populações de pacientes com síndrome neuroléptica maligna.
