A doença trofoblástica gestacional é a proliferação de tecido trofoblástico em gestantes ou em mulheres que tenham passado recentemente por uma gestação. As manifestações podem ser aumento excessivo do útero, vômitos, sangramento vaginal e pré-eclâmpsia, que geralmente se manifestam durante o início da gestação. O diagnóstico é feito por dosagem da subunidade beta da gonadotrofina, ultrassonografia pélvica e confirmação por biópsia. Os tumores são removidos por curetagem. Se a doença persistir após a remoção, indica-se quimioterapia.
A doença trofoblástica gestacional inclui um espectro de doenças proliferativas que varia de nevos hidatiformes não neoplásicos a neoplasias malignas. Essas doenças se originam da camada trofoblástica do embrião, que circunda o blastocisto e se desenvolve no cório e âmnio (ver figura Placenta e embrião com cerca de 11 4/7 semanas de gestação).
A doença trofoblástica gestacional pode ocorrer durante ou após uma gestação intrauterina ou ectópica. O risco é maior em gestações em mulheres nos extremos da vida reprodutiva, especialmente após os 45 anos. Durante a gestação, a doença costuma resultar em abortamento espontâneo, eclâmpsia ou morte fetal.
Classifica-se a doença trofoblástica gestacional como mola hidatiforme ou neoplasia trofoblástica gestacional:
Molas hidatiformes são tumores placentários benignos com potencial maligno. Consistem em proliferações dos trofoblastos vilosos. São ainda classificados como nevos completos ou parciais.
Neoplasias trofoblásticas gestacionais são tumores placentários malignos. Esses tumores consistem em neoplasia trofoblástica gestacional pós-molar (neoplasia trofoblástica gestacional que se desenvolve após gestação molar), tumor trofoblástico de localização placentária, tumor trofoblástico epitelioide, coriocarcinoma e mola invasiva.
As molas hidatidiformes são as mais comuns em mulheres com < 17 anos ou > 35 anos e naquelas que tiveram doença gestacional trofoblástica. Nos EUA, ocorrem nevos hidatiformes em 1 de 1.000 a 1.200 gestações e em 1 de 600 abortamentos induzidos (1, 2). Em geral, são diagnosticados durante a primeira metade da gestação.
Há dois tipos de gestação molar:
Mola completa: o tecido placentário está anormal e o tecido fetal não se forma. Nevos completos são diploides. A maioria é 46XX e resulta da fertilização por um único espermatozoide que então se duplica; o núcleo do óvulo está ausente ou inativado. Entretanto, alguns resultam da fertilização dispérmica e podem ser 46 XY.
Mola parcial: gestação molar parcial pode conter tecido placentário normal com tecido placentário anormal. Um feto pode se desenvolver, mas não é capaz de sobreviver; o abortamento geralmente ocorre no início da gestação. Moles parciais são triploides, resultantes da fertilização por dois espermatozoides ou um esperma diploide.
A maioria (> 80%) das molas hidatidiformes são benignas. Em pacientes com mola anterior parcial ou completa, a incidência de uma segunda mola nas gestações subsequentes é de 1 a 2%. As pacientes que têm uma mola requerem ultrassonografia no início das gestações subsequentes, e deve-se enviar a placenta para avaliação patológica. Pacientes com gestações molares consecutivas exigem exame genético à procura de mutações em NLRP7 e KHDC3L.
O coriocarcinoma se desenvolve após 2 a 3% das molas hidatidiformes, mais comumente após uma mola completa do que uma parcial. Depois de uma mola hidatiforme completa, cerca de 15 a 20% das pacientes são tratadas para neoplasia trofoblástica gestacional. Mola invasiva ocorre em 15% dos casos e doença metastática, em 5%. Após uma mola hidatiforme parcial, ocorre invasão local em até 3 a 5% e a doença metastática é rara (3).
A incidência geral da neoplasia trofoblástica gestacional é de cerca de 1/40.000 gestações (4). O risco de neoplasia trofoblástica gestacional pós-molar é maior se as pacientes têm > 40 anos ou têm hCG pré-evacuação > 100.000 mUI/mL, aumento excessivo do útero ou cistos de teca luteína > 6 cm.
Referências gerais
1. Seckl MJ, Sebire NJ, Berkowitz RS: Gestational trophoblastic disease. Lancet 376 (9742):717–729, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60280-2 Epub 2010 Jul 29.
2. Lurain JR: Gestational trophoblastic disease I: Epidemiology, pathology, clinical presentation and diagnosis of gestational trophoblastic disease, and management of hydatidiform mole. Am J Obstet Gynecol 203 (6):531–539, 2010. doi: 10.1016/j.ajog.2010.06.073 Epub 2010 Aug 21.
3. Goldstein DP, Berkowitz RS: Current management of gestational trophoblastic neoplasia. Hematol Oncol Clin North Am 26 (1):111–131, 2012. doi: 10.1016/j.hoc.2011.10.007
4. Smith HO: Gestational trophoblastic disease epidemiology and trends. Clin Obstet Gynecol (3):541–556, 2003. doi: 10.1097/00003081-200309000-00006
Sinais e sintomas da doença trofoblástica gestacional
As manifestações iniciais de uma mola hidatidiforme sugerem início de gestação, mas o útero geralmente se torna maior do que o esperado em 10 a 16 semanas de gestação. Comumente, o teste de gestação é positivo e as mulheres têm sangramento vaginal, náuseas e vômitos graves (hiperemese gravídica), bem como movimento fetal e o som dos batimentos cardíacos do feto estão ausentes. A eliminação vaginal de tecido semelhante à uva sugere fortemente o diagnóstico.
Complicações, como a seguir, podem ocorrer:
Sangramento grave, com possível choque hemorrágico
Pré-eclâmpsia
Cistos de teca luteína ovarianos
As complicações menos comuns são infecção uterina e sepse.
Os tumores trofoblásticos de localização placentária costumam causar sangramento.
Em geral, o coriocarcinoma se manifesta com sintomas decorrentes de metástases pulmonares, hepáticas ou cerebrais.
O hipertireoidismo é mais comum em mulheres com doença trofoblástica gestacional do que naquelas sem essa doença. Os sintomas podem incluir taquicardia, pele quente, sudorese, intolerância ao calor e tremores leves.
A doença trofoblástica gestacional não prejudica a fertilidade subsequente nem predispõe a complicações pré-natais ou perinatais (p. ex., malformações congênitas, abortamentos espontâneos) nas gestações subsequentes.
Diagnóstico da doença trofoblástica gestacional
Normalmente, subunidade beta sérica da gonadotropina coriônica humana (beta-hCG)
Ultrassonografia pélvica
Avaliação patológica do conteúdo uterino evacuado ou biópsia endometrial
Existe a suspeita de doença trofoblástica gestacional em mulheres com teste de gestação positivo e em qualquer das situações seguintes:
Níveis inesperadamente altos de beta-hCG detectados durante o teste de gravidez (exceto para tumor trofoblástico de localização placentária e tumor trofoblástico epitelioide, que resultam em níveis baixos de beta-hCG)
Tamanho do útero muito maior do que o esperado para a época
Sinais ou sintomas de pré-eclâmpsia no 1º ou 2º trimestre
Eliminação vaginal de tecido semelhante à uva
Achados sugestivos (p. ex., massa contendo múltiplos cistos, ausência de liquído aminiótico ou de um feto) vistos durante a ultrassonografia realizada para avaliar a gestação
Metástases inexplicáveis em mulheres em idade fértil com um tumor primário desconhecido
A neoplasia trofoblástica gestacional pós-molar é mais frequentemente diagnosticada com base nos níveis de hCG e deve ser excluída se ocorrer hemorragia uterina anormal após qualquer gestação.
Dicas e conselhos
Fazer ultrassonografia durante o início da gestação se o tamanho uterino é muito maior do que o esperado para as datas, se os níveis de beta-hCG estão inesperadamente altos ou se as mulheres têm sinais ou sintomas de pré-eclâmpsia.
Se existir a suspeita de doença trofoblástica gestacional, os testes incluem medida de beta-hCG sérico e, se ainda não tiver sido feita, ultrassonografia pélvica. Achados (p. ex., níveis muito altos de beta-hCG, achados ultrassonográficos clássicos) podem sugerir o diagnóstico, mas o este deve ser confirmado histologicamente por meio de avaliação patológica do teor uterino evacuado ou biópsia endometrial. Tipicamente, os níveis de beta-hCG são altos em pacientes com nevo invasivo ou coriocarcinoma e baixos naqueles com tumor trofoblástico de localização placentária ou tumor trofoblástico epitelioide.
Suspeita-se de mola invasiva e coriocarcinoma se os resultados da biópsia sugerem doença invasiva ou se os níveis de beta-hCG permanecem mais altos do que os esperados após o tratamento para mola hidatidiforme (ver abaixo).
Realizam-se testes de função da tireoide se o nível de beta-hCG é > 100.000 mUI/mL (> 100.000 UI/L) para verificar hipertireoidismo.
Quando é diagnosticada neoplasia trofoblástica gestacional, os médicos devem procurar metástases. Deve-se realizar TC de tórax, abdome e área pélvica. Ultrassonografia ou RM pélvica pode ser útil se for necessária melhor visualização do tumor uterino ou se houver cistos de teca luteína ovarianos. Em geral, metástases em outros locais só ocorrem depois de estabelecidas metástases pulmonares.
Estadiamento
Antes de tratar a doença trofoblástica gestacional, atribui-se o seguinte:
Um estágio baseado no sistema de estadiamento 2000 da International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO)
Uma classificação de risco baseada no sistema modificado de classificação de prognóstico da Organização Mundial da Saúde (OMS)
Ambos os sistemas se correlacionam com os desfechos clínicos e identificam as pacientes com risco de insucesso do tratamento.
Prognóstico para doença trofoblástica gestacional
Na doença metastática, o sistema de classificação prognóstica da OMS para doença trofoblástica gestacional metastática pode ajudar a prever o prognóstico, incluindo o risco de morte (ver tabela Sistema de classificação da OMS na doença trofoblástica metastática gestacional). Uma classificação de risco da OMS ≤ 6 representa baixo risco; classificações > 6 representam alto risco.
O prognóstico reservado também é indicado pelo seguinte [critérios do National Institutes of Health (NIH)]:
Excreção urinária de hCG > 100.000 UI em 24 horas
Duração da doença > 4 meses (desde a gestação anterior)
Metástases no cérebro ou fígado
Doença após gestação completa
hCG sérica > 40.000 mUI/mL
Fracasso da quimioterapia anterior
Pontuação da OMS > 6
Tratamento da doença trofoblástica gestacional
Remoção do tumor com curetagem por sucção ou histerectomia (se a fertilidade não é desejada, especialmente se mulheres > 40 anos)
Avaliação mais profunda para doença persistente e propagação do tumor
Quimioterapia para doença persistente
Contracepção pós-tratamento para a doença persistente
Normalmente, pode-se diagnosticar e tratar qualquer tipo de doença trofoblástica gestacional de maneira bem-sucedida e pode-se preservar a fertilidade. Ao planejar o tratamento da doença trofoblástica gestacional, deve-se discutir o desejo de preservar a fertilidade.
Mola hidatidiforme, mola invasiva, tumor trofoblástico de localização placentária e tumor trofoblástico epitelioide são evacuados por curetagem de sucção. Alternativamente, se a gestação não estiver planejada, poderá ser realizada histerectomia.
Realiza-se radiografia de tórax. Mede-se o beta-hCG sérico em série. Recomenda-se contracepção eficaz enquanto o hCG é monitorado. Se o nível do beta-hCG não se normalizar em 10 semanas, classifica-se a doença como persistente. A doença persistente requer TC do cérebro, tórax, abdome e pelve. Os resultados ditam se a doença é classificada como não metastática ou metastática.
A doença persistente é geralmente tratada com quimioterapia. Considera-se o tratamento bem-sucedido se pelo menos 3 medições consecutivas do beta-hCG em intervalos de 1 semana forem normais. Deve-se evitar a gestação por 6 meses após o tratamento porque ela aumentaria os níveis de beta-hCG, dificultando determinar se o tratamento foi bem-sucedido. Comumente, administram-se contraceptivos orais por 6 meses; alternativamente, pode-se usar qualquer método contraceptivo eficaz.
Para a maioria dos tipos de neoplasia trofoblástica gestacional, quimioterapia é o tratamento primário.
A doença metastática de baixo risco pode ser curada, muitas vezes com um único quimioterápico [p. ex., metotrexato, actinomicina D (dactinomicina)]. Quimioterapia com múltiplos fármacos é uma alternativa aceitável. As taxas de remissão primária para esses esquemas variam de
Esquemas de actinomicina D: 69 a 94%
Esquemas com 5 dias de metotrexato: 87 a 94%
Esquemas de 8 dias com metotrexato-folato: 74 a 93%
As diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendam esquemas multidia com metotrexato ou metotrexato/folato. Se as pacientes têm contraindicações aos esquemas com metotrexato, recomendam-se esquemas com actinomicina D. Monitoram-se os níveis séricos de hCG durante a quimioterapia e após a normalização dos níveis de hCG. Em geral, administram-se ciclos adicionais de terapia de consolidação.
A histerectomia encurta a duração e a quantidade de quimioterapia necessária para a remissão em pacientes com doença de baixo risco. Após a histerectomia, as pacientes ainda exigem quimioterapia e monitoramento dos níveis séricos de hCG.
Se o tratamento é bem-sucedido, os níveis de hCG devem diminuir em ≥ 10% ao longo de três ciclos de tratamento. É necessário um tratamento alternativo no caso de toxicidade significativa ou se os níveis de hCG
Não diminuírem conforme o esperado.
Aumentarem > 10% ao longo de dois ciclos
Para pacientes previamente tratadas com esquemas multidia de metotrexato, recomendam-se 5 dias de actinomicina D.
Todas as pacientes com neoplasia trofoblástica gestacional de alto risco (classificação de risco da OMS > 6) devem ser encaminhadas a especialistas. A doença metastática de alto risco exige quimioterapia agressiva com múltiplos fármacos porque é provável que os pacientes desenvolvam resistência se for utilizado um único fármaco. EMA-CO é o regime mais amplamente utilizado. Consiste em etoposídeo, metotrexato, mais dactinomicina (EMA), alternando com ciclofosfamida mais vincristina (CO). Cirurgia e/ou radioterapia são frequentemente parte do tratamento primário. As taxas de sobrevivência em centros especializados excedem 86% (1).
O tratamento da neoplasia trofoblástica gestacional de alto risco resistente à quimioterapia inicial é difícil. As opções incluem
Esquema EMA/EP (etoposida/metotrexato/actinomicina D/etoposida/cisplatina)
Paclitaxel/etoposide alternando com cisplatina/etoposide
Esquemas multidia de etoposídeo/cisplatina
Altas doses de quimioterapia com suporte de células-tronco
O receptor de morte programada 1 (PD-1) está presente em quase todas as lesões por doença trofoblástica gestacional. Algumas pacientes com neoplasia trofoblástica gestacional resistente a fármacos tiveram algum benefício quando tratadas com inibidores de checkpoint (pembrolizumabe, avelumabe).
As taxas de cura são
Baixo risco: 90 a 95%
Alto risco: 60 a 80%
Determina-se o risco de progressão da doença e resistência à quimioterapia com um único fármaco pelo sistema de estadiamento da FIGO e pelo sistema de classificação de risco da OMS.
Considera-se a doença trofoblástica gestacional de baixo risco se um dos seguintes estiver presente:
Estágio I da FIGO (nível persistentemente elevado de beta-hCG e/ou tumor restrito ao útero)
Estágio II ou III da FIGO com classificação de risco da OMS de ≤ 6
Considera-se a doença trofoblástica gestacional de alto risco se um dos seguintes estiver presente:
Estágios II e III da FIGO com classificação de risco da OMS > 6
FIGO estágio IV
Após a remissão da neoplasia trofoblástica gestacional (normalização dos níveis de hCG), deve-se medir os níveis de hCG em intervalos de 2 semanas durante os três primeiros meses, então em intervalos mensais durante pelo menos 12 meses. Após 12 meses, o risco de recorrência é < 1%; o risco é maior para pacientes com doença de alto risco. Em pacientes com doença de alto risco, deve-se medir os níveis de hCG em intervalos de 6 a 12 meses após os primeiros 12 meses de remissão. Recomendam-se contraceptivos orais durante a quimioterapia e nos 12 meses após a remissão.
Referência sobre o tratamento
1. Ngan HYS, Seckl MJ, Berkowitz RS, et al: Update on the diagnosis and management of gestational trophoblastic disease. Int J Gynecol Obstet 143:79–85, 2018. doi: 10.1002/ijgo.12615
Pontos-chave
Suspeitar de doença trofoblástica gestacional durante o início da gestação se o tamanho do útero é muito maior do que o esperado para as datas, se os níveis de beta-hCG estão inesperadamente altos durante, se há sinais ou sintomas de pré-eclâmpsia ou se os resultados ultrassonográficos sugerem doença trofoblástica gestacional.
Medir o nível de beta-hCG, fazer ultrassonografia pélvica e, se os resultados sugerem doença trofoblástica gestacional, confirmar o diagnóstico por avaliação patológica do teor uterino evacuado ou biópsia endometrial.
Remover o tumor (p. ex., curetagem por sucção), então classificar o tumor com base em critérios clínicos.
Se a doença é persistente, tratar as pacientes com quimioterapia e prescrever contracepção por 12 meses.
Informações adicionais
O recurso em inglês a seguir pode ser útil. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo deste recurso.
National Cancer Institute: Gestational Trophoblastic Disease Treatment: esse site web fornece informações sobre doença trofoblástica gestacional, sua classificação, estadiamento e tratamento de cada tipo de doença trofoblástica gestacional.
Por
, MD, The University of Texas MD Anderson Cancer Center;
, MD, MD Anderson Cancer Center
Avaliado clinicamente jul 2022
