01. QUAL O AGENTE ETIOLÓGICO E AS PRINCIPAIS ESPÉCIES DA PARACOCCIDIOIDOMICOSE?
A paracoccidioidomicose é uma patologia granulomatosa sistêmica causada por um fungo dimórfico. As principais micoses que constituem essa micose são: Paracoccidioides brasiliensis e Paracoccidioides lutzii.
02. EM RELAÇÃO À EPIDEMIOLOGIA E PREVALÊNCIA DA PARACOCCIDIOIDOMICOSE COMO DESCREVÊ-LA?
Segundo os dados estatísticos os países de maior prevalência dessa patologia são: Brasil; Colômbia; Venezuela, Argentina; Uruguai. Em áreas rurais e urbanas, endêmicas e não endêmicas, a prevalência pode variar de 6 a 61%. A infecção pela paracoccidioidomicose ocorre, geralmente, antes da puberdade em alguns indivíduos e ambos os sexos são igualmente infectados. Mas, a doença crônica compromete mais adultos na faixa etária de 30 a 50 anos, sobretudo agricultores ou pessoas que viveram em zona rural, e nesse caso a incidência é maior em homens – proporção de 10 a 25 homens para cada mulher. Esse fato pode ser explicado devido à atuação do estrogênio inibindo a transformação do micélio ou conídios em levedura. O contágio entre pessoas não é conhecido, porém notificaram-se algumas esposas de pacientes altamente infectadas.
03. COMO DESCREVER A PATOGENIA E PATOLOGIA DA PARACOCCIDIOIDOMICOSE?
Normalmente, há a formação de inflamação granulomatosa do tipo epitelioide no hospedeiro, contendo células fúngicas proliferativas ou/e exsudativas, e podendo resultar em necrose com número variável de neutrófilos. Observou- se, em camundongos, que ocorreu uma transformação de conídios em levedura nos alvéolos pulmonares após 12 a 18 horas de sua inalação. Então, foi demonstrado que há formação de um complexo primário envolvendo linfonodos locais e regionais e, posteriormente, sua disseminação para órgãos e tecidos através tanto da via linfática como hematogênica. A infecção parasito e célula hospedeira pode se equilibrar, mas também evoluir para doença aguda em crianças e adultos jovens, afetando o sistema fagocítico mononuclear. As lesões quiescentes podem se reativar no adulto, sobretudo no pulmão, evoluindo para a forma crônica da doença. Segundo estudos realizados em necropsias em adultos infectados, os órgãos mais afetados pela paracoccidioidomicose são: pulmões (42 a 96%); suprarrenais (44 a 80%); linfonodos (28 a 72%); faringe/
laringe (18 a 60%); e pele/mucosa (2,7 a 64%).
04. COMO OCORRE A INTERAÇÃO FUNGO (PARACOCCIDIOIDOMICOSE)-HOSPEDEIRO?
Podem ocorrer dois tipos de resposta imunológica, imune não específica e imune específica, frente à paracoccidioidomicose. A susceptibilidade genética está muito relacionada com a resposta imunológica não específica do hospedeiro. Observou-se que indivíduos infectados apresentavam maiores frequências dos fenótipos HLA A9, B13, B40 e Cw1 comparados com o grupo controle. E pacientes com a forma crônica unifocal da doença expressavam HLA DRB1*11 em comparação com outras formas da patologia. Além disso, demonstrou-se que pacientes graves diminuíam a capacidade de digerir o fungo através dos neutrófilos de lavado broncoalveolar e do sangue. Em relação à resposta imunológica específica pode-se dizer que a evolução da infecção para diferentes formas clínicas se deve a fatores ambientais, resposta imune do hospedeiro e virulência do parasita.
05. QUAIS SÃO AS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA PARACOCCIDIOIDOMICOSE?
O quadro clínico do paciente tem uma ampla variedade de manifestações desdebenignaaté o óbito,sendoque o períododeincubação é desconhecido. Algumasformasclínicasdainfecçãopodemserclassificadasem:1)regressiva (autolimitada); 2) aguda (tipo juvenil) de moderada a grave; 3) crônica (tipo adulto) leve, moderada, grave; 4) se apresenta sob forma de sequelas. Pacientes que tiveram infecção acidental em laboratório manifestaram os sintomasalgunsdiasapós a inoculação. Também foiobservadoque o paciente demenoridadeinfectadotinhacercade 3 anos,residentedeáreaendêmica. Pacientes HIV positivos, com a forma crônica da paracoccidioidomicose e baixos níveis de células CD4 apresentavam sinais de disseminaçãofúngica através da via hematogênica; com características similares aos pacientes com a forma aguda da doença. Portanto, isso significa que esses pacientes tinham componentes mistos e ambas as formas dapatologia.
06 QUAIS SÃO AS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA FORMA AGUDA (TIPO JUVENIL) DA DOENÇA?
Cerca de 1 a 20% dos pacientes, geralmente crianças, adolescentes e jovens adultos (menor que 30 anos de idade), apresentam a forma aguda. Nessa forma os pacientes se manifestam, por 2 a 3 meses ou mais, com febre, perda de peso, aumento do fígado, baço, linfonodos regionais ou generalizados (os cervicais mais frequentes). Os nódulos podem evoluir de duros para flutuantes, com inflamação e grande quantidade de fungos presentes. Alguns pacientes podem apresentar lesões cutâneas, comprometimento de ossos longos, lesões líticas sem reação do periósteo, raramente a medula óssea, tubo digestivo comprometido e eosinofilia absoluta transitória. O pulmão apresenta comprometimento apenas em formas disseminadas ou sob forma de infecções de repetição que simulem pneumonias.
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07. QUAIS SÃO AS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA FORMA CRÔNICA DA PARACOCCIDIOIDOMICOSE?
A forma crônica da doença ocorre insidiosamente envolvendo pessoas na faixa etária, normalmente, de 30 a 50 anos, e que habitam zonas rurais. Os homens geralmente são mais acometido por essa forma da doença do que as mulheres, na proporção de 10 a 25 homens para uma mulher. Os órgãos comprometidos, em mais de 80% dos casos, são: pulmões, pele (lesões vegetantes, verrucoides, tuberculoides, acneiformas, pápulas, pústulas, úlceras) e mucosas (traqueia, laringe, faringe) – com rouquidão, disfonia e disfagia. Outros órgãos também podem ser acometidos, porém em menor frequência, como: linfonodos, suprarrenais, intestino, ossos, sistema nervoso central, olhos, sistema geniturinário, miocárdio, pericárdio e sistema vascular. No princípio os pacientes são oligossintomáticos, mas evoluem para um quadro com queixa de dispneia, tosse, escarro purulento, raramente hemoptise, no exame físico é normal ou com estertores. Alguns pacientes podem apresentar tuberculose como comorbidade em cerca de 10 a 15% das formas pulmonares, tendo sido descrita nas formas ganglionares. A ocorrência de neoplasias também pode estar associada, principalmente, com lesões pulmonares, de mucosas ou ganglionares.
08. QUAIS SÃO AS PRINCIPAIS SEQUELAS DA PARACOCCIDIOIDOMICOSE NOS PACIENTES?
Os pacientes podem evoluir com quadro de fibrose pulmonar; insuficiência respiratória; bloqueio linfático com má absorção devido a fibrose de gânglios; e estenose de laringe e traqueia. Em alguns casos pode ocorrer microstomia entre outras sequelas que necessitam de um tratamento especializado ou correção cirúrgica.
09. COMO PODE SER FEITO O DIAGNÓSTICO DA PARACOCCIDIOIDOMICOSE?
O diagnóstico da patologia, normalmente, é realizado através de exame direto e cultura ou histopatológico, pela prata ou PAS (periodic acid-schiff), em material coletado de biópsia; ou citologia de escarro, lavados. Pode ser feito também exames imunológicos, geralmente no controle pós-terapêutico. Comumente, há a diminuição de anticorpos após 6 meses do tratamento.
10. COMO É REALIZADO O TRATAMENTO DA PARACOCCIDIOIDOMICOSE?
Aconselha-se tratar por 6 a 36 meses na doença ativa até alcançar a estabilização ou negativação do nível de anticorpos. Em casos leves, sugere-se o uso de sulfametoxazol-trimetoprim (160 a 800 mg), sulfadiazina (150 mg/kg/dia) ou itraconazol (100 a 400 mg/dia). Estudos mostraram que pacientes com gravidade moderada apresentaram eficácia de tratamento igual de sulfadiazina, itraconazol, e cetoconazol. Pacientes com a forma crônica da doença apresentaram eficácia similar entre sulfametoxazol-trimetoprim e itraconazol, mas o período da terapia até o controle sorológico foi menor, embora semelhante em pacientes na forma aguda. Os casos graves na forma aguda, crônica ou em imunodeprimidos devem ser tratados com infusão endovenosa de anfotericina B desoxicolato, na dose de 0,5 a 1 mg/kg/dia, tomando-se cuidado com possíveis eventos adversos imediatos ou tardios. No caso de controle ou estabilização da doença, medida através tanto da diminuição inflamatória da fase aguda (glicoproteínas, mucoproteínas, hemossedimentação, proteína C reativa) como involução de lesões, indica-se a substituição por um dos medicamentos administrados por via oral, na dose de 1 a 3 g ou mais.
11. COMO É CONHECIDA A CRIPTOCOCOSE?
A criptococose é uma infecção fúngica sistêmica, causada por um fungo encapsulado pertencente ao gênero Cryptococcus, que pode afetar indivíduos com ou sem imunossupressão. Alguns pacientes podem evoluir com quadro clínico desde infecção pulmonar assintomática até pneumonia grave, com insuficiência respiratória e doença disseminada para qualquer órgão ou sistema. Geralmente, afeta com mais frequência o sistema nervoso central, causando uma meningoencefalite grave, sobretudo em pacientes imunossuprimidos.
12. QUAL A ETIOLOGIA DA CRIPTOCOCOSE?
O gênero Cryptococcus pode ser representado por duas espécies: C. neoformans e C. gattii. A espécie C. neoformans apresenta duas variedades com sorotipos A, D e um híbrido AD, que são elas: var. grubii e var. neoformans. O sorotipo A da variedade grubii é responsável pela maioria dos casos de doença disseminada em pacientes com HIV na América do Sul.
13. QUAL A EPIDEMIOLOGIA DA CRIPTOCOCOSE?
Essa patologia acomete, principalmente, indivíduos imunossuprimidos, conhecida com frequência como doença oportunista da AIDS, sobretudo em pacientes com CD4 menor que 100 células/mm3. As principais regiões endêmicas da criptococose são a América do Sul e a África. Segundo os dados estatísticos, estimam-se que há cerca de um milhão de casos de meningites devido à criptococose no mundo, sendo responsável por 600 mil mortes.
14. QUAL A FISIOPATOGENIA DA CRIPTOCOCOSE?
O fungo é inalado do meio ambiente e invade os alvéolos pulmonares do hospedeiro, onde iniciam a sua reprodução e posteriormente se disseminam para os tecidos. A virulência da criptococose está relacionada com vários fatores, entre eles a cápsula de polissacarídeo que inibe a fagocitose e realiza a imunomodulação. Observou-se que pacientes infectados e que apresentam a doença disseminada possuem dificuldade de eliminar o fungo, mesmo utilizando a melhor terapia disponível. Normalmente, a resposta imunológica mantém o fungo em latência, podendo ser encontrados no pulmão ou linfonodos, na forma de granulomas com cápsulas fibróticas e com poucos fungos. Quando há falha imunológica, pode reativar a doença, disseminando o fungo para outros órgãos e o sistema nervoso central.
15. QUAIS SÃO AS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA CRIPTOCOCOSE?
Há uma ampla variedade de manifestações clínicas da criptococose: doença assintomática, localizada no pulmão, regressiva, forma pulmonar progressiva que evolui para a forma disseminada. Quando ocorre a disseminação da doença, pode acometer qualquer órgão, sobretudo o sistema nervoso central, resultando em meningoencefalite e em alguns casos há granulomas intracerebrais (criptococoma).
16. COMO OCORRE AS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS NA INFECÇÃO PULMONAR?
Na maioria dos pacientes as manifestações da infecção pulmonar são assintomáticas ou com sintomas inespecíficos. Quando os indivíduos infectados são sintomáticos, apresentam quadro clínico leve, como dispneia, tosse, dor pleurítica. Em pacientes imunossuprimidos, as manifestações podem se agravar com febre, tosse, expectoração mucoide hemoptoica/hemoptise, perda de peso, fraqueza, sudorese noturna, dor ventilatória dependente e derrame pleural. Pode-se observar em exames radiológicos imagens de pneumonia multifocal, segmentar ou lobar, com broncograma aéreo, nódulos solitários ou múltiplos, massas focais, gânglios mediastinais, derrames pleurais, pneumonia intersticial com insuficiência respiratória aguda, raramente, pneumotórax ou pneumomediastino. Como em alguns casos essas manifestações podem ser confundidas com pneumonia bacteriana, tuberculose pulmonar, outras doenças fúngicas ou neoplasias, aconselha- se um diagnóstico diferencial através de tomografia computadorizada ou métodos diagnósticos mais invasivos, por exemplo, broncoscopia com biópsia transbrônquica, lavado broncoalveolar com culturas ou biópsia com agulha guiada por TC em caso de nódulos ou massas justapleurais.
17. COMO OCORRE AS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS NA INFECÇÃO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL?
O paciente que apresenta infecção no sistema nervoso central manifesta cefaleia que pode evoluir por semanas a meses, com um quadro de alterações de personalidade, mudanças de comportamento, febre, letargia, coma, hidrocefaleia (comunicante ou não comunicante), papiledema o qual pode levar à cegueira, surdez neurossensorial súbita, paralisia de nervos cranianos, déficits motores ou sensoriais, alterações cerebelares e convulsões. Pacientes imunodeprimidos apresentam o líquido encefalorraquidiano (LCR) com variação de límpido a turvo, com celularidade de 50 a 300 células/mm3, predominando células mononucleares ou polimorfonucleaes, com aumento de proteínas e diminuição de glicose.
18. COMO É FEITO O DIAGNÓSTICO DA CRIPTOCOCOSE?
O diagnóstico pode ser realizado das seguintes formas: 1) microscopia com pesquisa de fungo pela tinta da China no LCR; 2) cultura em meios Agar dextrose ou Sabouraud; 3) pesquisa de antígeno criptococcico (CrAg) através de aglutinação em látex e ensaio imunoenzimático no LCR, no plasma e na urina. Deve-se investigar o líquido encéfalo raquidiano para a pesquisa do fungo de todas as formas da criptococose, de apresentação inicial não relacionada ao sistema nervoso central, devido ao tropismo do parasita da possibilidade de apresentação inicial assintomática para o sistema nervoso central.
19. QUAL TRATAMENTO UTILIZADO PARA A CRIPTOCOCOSE?
Geralmente, trata-se pacientes com formas neurológicas da doença com drogas antifúngicas, como anfotericina B associada à fluocitosina, promove rapidez na esterilização do líquor cefaloraquidiano. Em casos de pacientes com nefrotoxicidade ou quando o esquema preferencial não está disponível, a escolha do tratamento não tem uma efetividade tão grande. Portanto, nesses casos utiliza-se anfotericina isolada ou em associação com fluconazol. Pacientes imunodeprimidos, imunocompetentes e HIV negativo, apresentando formas leves a moderadas, a terapia administrada é o fluconazol ou o itraconazol, nas doses de 200 a 400 mg/dia, via oral, ou anfotericina B deoxicolato EV 0,5 a 1 mg/kg/dia, durante 6 a 12 meses. Indivíduos HIV positivo, com formas leves a moderadas, devem ser tratados com fluconazol ou itraconazol nas mesmas doses citadas acima. Já as
formas graves desses pacientes, a terapia de escolha deve ser a mesma utilizada em pessoas com as formas encefálicas. A manutenção do esquema em indivíduos HIV positivo, depois de ter completado o tratamento e até ocorrer o aumento de CD4 (superior, entre 100 e 200 células/mm3), deve ser feita com o antifúngico fluconazol 200 mg/dia, durante 6 meses, mensurado em duas ocasiões diferentes.
20. EM QUE CONSISTE A SÍNDROME INFLAMATÓRIA DA RECONSTITUIÇÃO IMUNE PELA CRIPTOCOCOSE?
Em alguns casos, na recuperação do paciente após tratamento, pode ocorrer uma reação inflamatória intensa contra antígenos do fungo que persistem no local da infecção. Pacientes imunodeprimidos podem apresentar duas formas da reação inflamatória: 1) desmascaramento, doenças subclínicas podem ser desmascaradas pelo início da terapia antiviral e melhora da resposta imunológica; e 2) reação paradoxal, quando há piora do quadro clínico em pacientes tratados para criptococose, sendo que depois da terapia antiviral, estes apresentam deterioração clínica nos doze primeiros meses do tratamento com o antiviral.
21. COMO É FEITO O TRATAMENTO NOS CASOS DE PACIENTES QUE APRESENTAM A SÍNDROME INFLAMATÓRIA DA RECONSTITUIÇÃO IMUNE?
O tratamento desses pacientes pode ser feito com corticosteroide prednisona 0,5 a 1 mg/kg/dia, frequentemente. Alguns especialistas indicam tratamento com a terapia antirretroviral o mais cedo possível em pacientes HIV positivo e com meningite por Cryptococcus spp., por no mínimo quatro semanas a terapia com antifúngico. Esse tratamento deve ser realizado, principalmente nos casos de disseminação da doença ou em indivíduos tratados somente com fluconazol.
22. COMO PODE SER REALIZADO O DIAGNÓSTICO EM PACIENTES COM A SÍNDROME INFLAMATÓRIA DA RECONSTITUIÇÃO IMUNE?
Ainda não existe um diagnóstico sensível e tão eficaz para essa síndrome na prática clínica. Porém, o diagnóstico diferencial pode ser feito através da piora do quadro clínico devido à falência da terapia ou outras doenças oportunistas que não haviam sido identificadas anteriormente. No exame do líquido encefalorraquidiano pode ocorrer o aumento de celularidade, porém não há crescimento de fungo em cultura.
23. QUAL A PATOGENIA DA ESPOROTRICOSE?
A esporotricose é uma doença de evolução subaguda ou crônica, causada pelo fungo dimórfico Sporothrix spp. O fungo pode ser transmitido através de contato com animais, como: gatos, cachorros, cavalos, insetos, pássaros e suínos. Normalmente, a patologia ocorre em casos isolados, mas já foram relatados surtos da doença, como registrado no Rio de Janeiro, com mais de 2.000 casos diagnosticados em humanos e 3.000 em gatos; a maior epidemia por transmissão zoonótica já descrita. A esporotricose ocorre em diferentes países do mundo, principalmente: Japão, Índia, México, Brasil, Uruguai, Peru e Estados Unidos. Em geral é mais comum em regiões tropicais e subtropicais.
24. COMO É A RESPOSTA IMUNE DO HOSPEDEIRO FRENTE À INFECÇÃO PELA ESPOROTRICOSE?
O fungo invade as células hospedeiras através do reconhecimento e adesão a três glicoproteínas da matriz extracelular de células epiteliais, são elas: fibronectina, laminina e colágeno tipo II. A resposta imunológica inicia-se com a ativação do receptor TLR4, que ativa a imunidade inata, onde há reconhecimento de um extrato lipídico da forma leveduriforme, levando o estresse oxidativo frente ao fungo. Quanto à resposta imunológica celular, há o recrutamento de macrófagos através de linfócitos CD4 com liberação de
IFN gama. Ocorre também a estimulação de macrófagos por TNF-a o qual produz óxido nítrico surtindo efeito citotóxico contra o fungo.
25. QUAIS SÃO AS FORMAS CLÍNICAS DA ESPOROTRICOSE?
Há uma variedade de formas clínicas da esporotricose relacionadas à virulência do isolado, à carga fúngica, resposta imune do hospedeiro e profundidade da inoculação. São elas: forma cutânea, forma mucosa e formas extracutâneas (osteoarticular, pulmonar e multifocal).
26. QUAIS AS MANIFESTAÇÕES DE CADA FORMA CLÍNICA DA ESPOROTRICOSE?
Forma cutânea ou linfocutânea é a mais comum. A manifestação clínica dessa forma se apresenta com múltiplas lesões (nodulares, ulceradas ou não, verrucosas ou papulonodulares) em membros superiores e face, sendo menos frequente em membros inferiores. Em alguns casos a partir da lesão inicial pode ocorrer comprometimento linfático local com aspecto de rosário;
Forma mucosa é muito rara, se manifesta inicialmente na laringe ou faringe, também pode ocasionar lesões na conjuntiva e pálpebra. Poucos são os casos de paciente que apresentam pneumonite granulomatosa, com cavitação. Pode ocorrer a disseminação hematogênica, levando à novas lesões e formas osteoarticulares. Observa-se a forma cutânea, geralmente, em crianças infectadas;
Formas extracutâneas
A osteoarticular é a mais comum entre as formas extracutâneas, afetando uma ou mais das grandes articulações, como joelhos, cotovelos, e punhos. O paciente pode ter edema e dor frente a palpação na articulação, podendo ocorrer sinais de eritema na pele subjacente.
A esporotricose pulmonar pode ocorrer em pacientes assintomáticos ou com histórico de tosse, perda de peso, e febre baixa. Ao realizar o diagnóstico da radiografia de tórax, observa-se lesões cavitárias unilaterais ou bilaterais, com infiltrado parenquimatoso adjacente.
A forma extracutânea multifocal manifesta-se com lesões que comprometem diversos órgãos, levando à perda de peso e febre. Nessa forma da doença o paciente pode ter complicações graves, comprometendo o estado geral e podendo evoluir para óbito.
27. COMO OCORRE A ESPOROTRICOSE EM PACIENTES INFECTADOS PELO VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA?
Geralmente, a forma sistêmica multifocal ou a forma linfocutânea disseminada manifestam-se em pacientes com contagem de células CD4+ inferior a 100 células/mm3. Observa-se artrite ou tenossinovite em múltiplas articulações, bem como meningite, abscesso cerebral, abscesso hepático e esplênico, comprometimento esofágico, cólon e linfonodos. Pacientes HIV positivo e imunidade preservada, a doena é muito semelhante àquela observada em pacientes não imunodeprimidos.
28. QUAL O DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA ESPOROTRICOSE?
Para o diagnóstico diferencial deve-se incluir a leishmaniose cutânea, tuberculose, nocardiose, cromoblastomicose, criptococose, doença da arranhadura de gato, sarcoidose, doença bacteriana de Peel; Lupus vulgaris e paracoccidioidomicose.
29. COMO PODE SER REALIZADO O DIAGNÓSTICO DA ESPOROTRICOSE?
O diagnóstico dessa patologia pode ser feito através de cultura de escarro, provas sorológicas, histologia, reação cutânea de leitura tardia (esporotriquina).
30. QUAL TRATAMENTO UTILIZADO PARA ESPOROTRICOSE?
O tratamento de pacientes infectados com esporotricose depende da forma clínica da doença e do estado geral do paciente. Pacientes que manifestam as formas linfocutânea e mucosa devem ser tratados com iodeto de potássio, durante 4 semanas. Nas formas linfocutâneas ou localizadas, ou osteoarticular recomenda-se o uso de itraconazol, na dose de 100 a 200 mg/dia, durante 30 dias. Para as formas mais graves da doença como a disseminada ou no sistema nervoso central recomenda-se a administração de anfotericina B.
