Objetivos: A farmacocinética (PK) do fluconazol e da micafungina difere em neonatos em comparação com crianças e adultos. As instruções de dosagem nos rótulos dos produtos parecem ser inconsistentes com as evidências científicas emergentes. Informações limitadas estão disponíveis sobre o perfil de segurança desses agentes em neonatos. Nosso objetivo foi estudar a farmacocinética populacional e a segurança de ambas as drogas, administradas aleatoriamente em neonatos com suspeita ou confirmação de candidíase sistêmica.
Métodos: Os recém - nascidos foram randomizados 1: 1 para fluconazol (dose de ataque 25 mg kg -1 ; dose de manutenção 12 mg kg -1 dia -1 ou 20 mg kg -1 dia -1 , respectivamente, para bebês <30 semanas ou ≥30 semanas 'idade gestacional corrigida) ou micafungina (dose de carga 15 mg kg -1 dia -1 ; dose de manutenção 10 mg kg -1 dia -1) As amostras de PK foram coletadas nos dias de tratamento 1 e 5. Os parâmetros populacionais foram determinados usando simulações NONMEM e Monte Carlo realizadas para atingir alvos predefinidos. Dados clínicos, laboratoriais e eventos adversos foram coletados até 36 semanas de idade gestacional corrigida ou alta hospitalar.
Resultados: Trinta e seis neonatos foram incluídos. A mediana (variação) da idade gestacional foi de 28,2 (24,1-40,1) e 26,8 (23,5-40,0) semanas para o fluconazol e a micafungina, respectivamente. Com base em 163 amostras de PK, a depuração populacional mediana (lh -1 kg -1 ) e o volume de distribuição (l kg -1 ) para o fluconazol foram: 0,015 [intervalo de confiança de 95% (IC) 0,008, 0,039] e 0,913, e para micafungina foram: 0,020 (IC 95% 0,010, 0,023) e 0,354 (IC 95% 0,225, 0,482), respectivamente. A dose de ataque foi bem tolerada. Nenhum evento adverso associado à micafungina ou fluconazol foi relatado.
Conclusão: Com base nas simulações de Monte Carlo, uma dose de ataque de fluconazol e uma dosagem maior do que a recomendada para ambos os medicamentos são necessárias para aumentar a área sob a concentração plasmática da droga-tempo da taxa de obtenção da meta da curva em neonatos.
Leroux S, Jacqz-Aigrain E, Elie V, Legrand F, Barin-Le Guellec C, Aurich B, Biran V, Dusang B, Goudjil S, Coopman S, Garcia Sanchez R, Zhao W, Manzoni P; FP7 TINN (Treat Infections in NeoNates) consortium. Pharmacokinetics and safety of fluconazole and micafungin in neonates with systemic candidiasis: a randomized, open-label clinical trial. Br J Clin Pharmacol. 2018 Sep;84(9):1989-1999. doi: 10.1111/bcp.13628. Epub 2018 Jun 21. PMID: 29744900; PMCID: PMC6089805.
