A síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica são reações de hipersensibilidade cutânea graves. Fármacos, especialmente sulfas, anticonvulsivantes e antibióticos, são as causas mais comuns. As máculas rapidamente se disseminam e coalescem, causando bolhas epidérmicas, necrose e escaras. O diagnóstico geralmente é óbvio pela aparência das lesões iniciais e síndrome clínica. O tratamento é de suporte; foram utilizados ciclosporina, plasmaférese ou imunoglobulina IV, terapia precoce com corticoides e inibidores do fator de necrose tumoral alfa. A mortalidade pode ser superior a 7,5% em crianças e 20 a 25% nos adultos, mas tende a ser mais baixa com tratamento precoce.
Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (NET) são clinicamente semelhantes, exceto em sua distribuição. De acordo com uma definição comum aceita, as alterações afetam < 10% da área da superfície corporal na síndrome de Stevens-Johnson e > 30% da área da superfície corporal na necrólise epidérmica tóxica; considera-se o envolvimento de 10 a 30% da área da superfície corporal Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica sobreposta.
A doença afeta entre 1 e 5 indivíduos/milhão. A incidência e/ou gravidade das doenças é maior em indivíduos submetidos a transplante de medula óssea, em pacientes infectados com HIV- Pneumocystis jirovecii, em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico e outras doenças reumatológicas.
Etiologia da síndrome de Stevens-Johnson e da necrólise epidérmica tóxica
Os fármacos causam mais de 50% dos casos de síndrome de Stevens-Johnson e até 95% dos casos de necrólise epidérmica tóxica. As fármacos mais comuns implicados são
Sulfas (p. ex., sulfassalazina)
Outros antibióticos (p. ex., aminopenicilinas [normalmente ampicilina ou amoxicilina], fluoroquinolonas, cefalosporinas)
Anticonvulsivantes (p. ex., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, ácido valproico e seus derivados, lamotrigina)
Anti-inflamatórios não esteroides (e.g., piroxicam e piroxicam)
Antirretrovirais (p. ex., nevirapina)
Outros fármacos geralmente (p. ex., alopurinol, clormezanona)
Os casos não relacionados com fármacos são atribuídos a
Infecções (em geral, por Mycoplasma pneumoniae)
Vacinação
Doença do enxerto versus hospedeiro
Raramente não é possível identificar a causa.
Fisiopatologia da síndrome de Stevens-Johnson e da necrólise epidérmica tóxica
O mecanismo exato da síndrome Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica é desconhecido; mas uma teoria sustenta que o metabolismo alterado do fármaco (p. ex. falha em limpar metabólitos reativos) em alguns pacientes desencadeia uma reação citotóxica mediada por células T para antígenos de fármacos nos queratinócitos. Identificaram-se os linfócitos T CD8 + como importantes mediadores da formação de bolhas.
Achados sugerem que a granulisina liberada das células T citotóxicas e células natural killer podem ter um papel na morte dos queratinócitos; concentração de granulisina no líquido bolhoso se correlaciona com a gravidade da doença. Descobriu-se também que o nível de interleucina-15 é maior em pacientes com síndrome de Stevens-Johnso/necrólise epidérmica tóxica, além de aumentar a produção de granulisina.
Outra teoria é de que interações entre Fas (um receptor celular de superfície que induz apoptose) e seus ligantes, em particular uma forma solúvel do Fas ligante liberada por células mononucleares, leva à morte celular e formação de bolhas. Sugeriu-se uma predisposição genética à síndrome de Stevens-Johnso/NET.
Sinais e sintomas da síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica
Entre 1 e 3 semanas após a introdução do fármaco, os pacientes desenvolvem pródromos, como febre, mal-estar, cefaleia, tosse e ceratoconjuntivite. As máculas geralmente têm aspecto em alvo, e aparecem subitamente, no pescoço, face e tronco superior. Também surgem de forma simultânea em qualquer outro lugar do corpo, coalescendo em grandes bolhas flácidas, e são recobertas por crostas em um período de 1 a 3 dias. As unhas e sobrancelhas podem desaparecer junto com o epitélio. As palmas das mãos e plantas dos pés podem estar envolvidos. Dor na pele, mucosa e olhos é comum. Em alguns casos, eritema difuso é a primeira anormalidade da necrólise epidérmica tóxica.
Em casos graves da necrólise epidérmica tóxica, grandes lâminas de epitélio de todo o corpo se destacam em áreas de pressão (sinal de Nikolski), expondo a pele exsudativa, dolorosa e eritematosa. Crostas dolorosas na cavidade oral e erosões, ceratoconjuntivite e alterações genitais (p. ex., uretrite, fimose e sinéquias vaginais) acompanham as feridas na pele em até 90% dos casos. O epitélio dos brônquios também é afetado, causando tosse, dispneia, pneumonia, edema pulmonar e hipoxemia. Podem se desenvolver também glomerulonefrite e hepatite.
Diagnóstico da síndrome de Stevens-Johnson e da necrólise epidérmica tóxica
Avaliação clínica
Geralmente biópsia da pele
O diagnóstico geralmente é óbvio pelo aspecto clínico das lesões e rápida progressão dos sintomas. O exame histológico da pele lesada mostra um epitélio necrótico como um dado importante.
O diagnóstico diferencial entre a síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica precoce engloba eritema multiforme, exantema viral e outras farmacodermias; síndrome de Stevens-Johnso/NET geralmente podem ser diferenciadas clinicamente à medida que a doença evolui e se caracterizam por dor de forte intensidade com descamação da pele. Nos estágios avançados da NET, como diagnóstico diferencial temos:
Síndrome do choque tóxico (geralmente apresenta envolvimento mais proeminente de múltiplos órgãos e diferentes manifestações cutâneas, como exantema macular nas palmas das mãos e plantas dos pés que evolui para descamação ao longo de aproximadamente 2 semanas)
Eritroderma esfoliativo (geralmente poupa as mucosas e não é tão doloroso)
Pênfigo paraneoplásico (às vezes com diferentes achados mucocutâneos ou em pacientes com evidências de câncer)
Em crianças, a NET é menos comum e precisa ser diferenciada da síndrome estafilocócica da pele escaldada. Em geral, as características da síndrome da pele escaldada estafilocócica são membranas mucosas poupadas, ausência de fatores de risco para NET (p. ex., história de uso de fármacos) e suspeita clínica de infecção estafilocócica.
Prognóstico da síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (NET)
Necrólise epidérmica tóxica grave é semelhante a queimaduras extensas; os pacientes tornam-se gravemente enfermos, podendo ser incapazes de se alimentar ou abrir os olhos e sofrem grande perda de líquidos e eletrólitos. Esses indivíduos estão em grande risco de se contagiar com infecções, sofrer falência de múltiplos órgãos e morte. Com a introdução rápida da terapia, a sobrevida chega a 90%. O grau de gravidade da doença na necrólise epidérmica tóxica gradua sistematicamente 7 fatores de risco independentes nas primeiras 24 h de internação hospitalar para determinar a mortalidade em um paciente em particular.
Tratamento da síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica
Cuidados de suporte
Ciclosporina
Possivelmente corticoides, plasmaférese, imunoglobulina IV (IGIV) ou inibidores do fator de necrose tumoral (FNT) alfa
O tratamento tem mais sucesso quando síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica são reconhecidas precocemente e tratadas em unidade de internação dermatológica ou unidade de terapia intensiva; tratamento e uma unidade de queimados em estado grave. A consulta com um oftalmologista e cuidados oculares especializados são imprescindíveis quando há lesões oculares. Fármacos potencialmente causadoras devem ser suspensas imediatamente. Os pacientes são isolados para minimizar a exposição a infecções e são tratados com reposição de líquidos, eletrólitos, sangue e suplementos nutricionais, quando houver necessidade. Os cuidados da pele se direcionam a um rápido tratamento de infecção bacteriana secundária e cuidados diários das feridas para queimaduras graves. O uso de antibióticos profiláticos sistêmicos é controverso e deve ser evitado.
O tratamento farmacológico da síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica é controverso. A ciclosporina (3 a 5 mg/kg por via oral uma vez ao dia) inibe as células CD8, tendo demonstrado reduzir a duração da doença ativa em 2 a 3 dias em certos casos e possivelmente menor mortalidade. O uso de corticoides sistêmicos permanece controverso. Muitos especialistas acreditam que os corticoides sistêmicos aumentam a mortalidade por causa das maiores taxas de infecção e do risco de mascarar sepse. Contudo, alguns estudos mostraram melhora nos desfechos com o tratamento com corticoides.
A plasmaférese pode remover metabólitos ou anticorpos reativos a fármacos e pode ser considerada. A administração precoce de alta dose de IGIV 2,7 g/kg, por 3 dias, bloqueia anticorpos e ligantes Fas. Mas apesar de alguns resultados iniciais notáveis com o uso de doses altas de IGIV para necrólise epidérmica tóxica, estudos clínicos adicionais envolvendo pequenos grupos não sugeriram nenhuma melhoria ou até mesmo taxas mais altas de mortalidade do que o esperado (1).
Infliximabe e etanercepte, inibidores do FNT-alfa, podem ajudar a reduzir a inflamação.
Também testou-se a talidomida, mas ela aumenta a mortalidade e agora é contraindicada.
Referência sobre o tratamento
1. Kirchhof MG, Miliszewski MA, Sikora S, et al: Retrospective review of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis treatment comparing intravenous immunoglobulin with cyclosporine. J Am Acad Dermatol 71(5):941–947, 2014. doi: 10.1016/j.jaad.2014.07.016
Pontos-chave
Os fármacos causam > 50% dos casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e até 95% dos casos de necrólise epidérmica tóxica (NET), mas infecções, vacinação e doença do enxerto-versus-hospedeiro também são causas potenciais.
Confirmar o diagnóstico por biópsia (que mostra epitélio necrosado) se as características clínicas (p. ex., lesões alvo progredindo para bolhas, envolvimento ocular e de mucosas, sinal de Nikolsky, descamação em folhas) forem inconclusivas.
O tratamento precoce diminui a taxa de mortalidade, que frequentemente é alta.
Exceto para casos leves, tratar a síndrome de Stevens-Johnso/NET em uma unidade de queimados e em terapia intensiva.
Consultar um oftalmologista se os olhos forem afetados.
Considerar ciclosporina e, possivelmente, plasmaférese para casos graves.
Por
, MD, Dermatology & Laser Center of Chapel Hill
Avaliado clinicamente dez 2021
